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　　藥用輔料和藥包材的質(zhì)量對(duì)藥品的安全性、有效性、穩(wěn)定性產(chǎn)生重要影響。多年來，我國對(duì)藥用原輔料和藥包材實(shí)施審批制度，藥用原輔料、藥包材須取得藥品監(jiān)管部門的審批許可。由于審批制周期長、消耗資源多，很多生產(chǎn)企業(yè)不愿意進(jìn)行藥用原輔包注冊(cè)申報(bào)，使其發(fā)展受到一定程度的限制。

藥用輔料和藥包材發(fā)展中存在的問題

　　目前，我國藥品生產(chǎn)常用的輔料有500余種，而此前獲得藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的藥用輔料只有百余種，絕大多數(shù)藥品生產(chǎn)用輔料為化工試劑或食用產(chǎn)品，遠(yuǎn)不能滿足我國藥品生產(chǎn)需要。同時(shí)，由于我國藥用輔料制造工業(yè)相對(duì)落后，管理制度尚不完善，缺乏國家標(biāo)準(zhǔn)等因素，藥用輔料質(zhì)量不高，影響和制約了我國藥用輔料的生產(chǎn)、使用以及有效監(jiān)管。同樣，此前我國在藥包材領(lǐng)域也采取注冊(cè)審批許可管理制度，也存在類似問題。

　　過去，制劑企業(yè)為了縮短新藥注冊(cè)審批時(shí)間，往往選擇獲得批準(zhǔn)文號(hào)的藥包材，而對(duì)藥包材與藥物的相容性和適用性研究尚不充分。出現(xiàn)個(gè)別藥包材尚未在制劑中使用，但已經(jīng)取得了生產(chǎn)文號(hào)，而另有些質(zhì)量好、適合制劑使用的藥包材，因不具有批準(zhǔn)文號(hào)而無法在制劑中使用的“尷尬”現(xiàn)象。因此，藥用輔料和藥包材審批注冊(cè)許可制度給藥品監(jiān)管、研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)以及藥品質(zhì)量保障均帶來極大挑戰(zhàn)。其主要問題表現(xiàn)在：一是絕大多數(shù)藥品生產(chǎn)用輔料來源混亂不清、沒有明確的質(zhì)量控制和相應(yīng)的生產(chǎn)過程監(jiān)督，長期游離在監(jiān)管之外。二是藥用輔料、藥包材注冊(cè)多頭管理，新的藥用輔料和進(jìn)口藥用輔料由藥審中心審批，已有藥用輔料由省級(jí)藥品監(jiān)管部門審批。由于機(jī)構(gòu)間注冊(cè)信息不對(duì)稱、不關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致藥用輔料的審批文號(hào)管理混亂。三是制劑企業(yè)在選擇和使用藥用輔料或藥包材時(shí)，高度依賴藥監(jiān)部門的注冊(cè)審批結(jié)果，忽視藥用輔料、藥包材與制劑適用性研究，出現(xiàn)重審批、輕監(jiān)管，生產(chǎn)過程監(jiān)管、供應(yīng)商審計(jì)和質(zhì)量控制措施不到位的現(xiàn)象，形成了對(duì)藥用輔料、藥包材生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)管的盲區(qū)。四是責(zé)任主體不清，一旦出現(xiàn)因藥用輔料導(dǎo)致的藥品制劑質(zhì)量問題時(shí)，藥監(jiān)部門、藥品制劑企業(yè)和輔料、藥包材供應(yīng)商之間責(zé)任不清。五是尚未建立全面、動(dòng)態(tài)、關(guān)聯(lián)的藥用輔料及藥包材生產(chǎn)、使用信息數(shù)據(jù)庫，對(duì)藥用輔料和藥包材使用的整體情況不清，藥品監(jiān)管部門無法對(duì)制劑企業(yè)使用的輔料和藥包材實(shí)施有效監(jiān)管。

實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度的背景和意義

　　為進(jìn)一步完善藥用輔料、藥包材的監(jiān)管模式，加強(qiáng)藥品生產(chǎn)鏈全過程監(jiān)管，提高審評(píng)效率，落實(shí)制劑企業(yè)在藥品生產(chǎn)中的主體責(zé)任，加強(qiáng)藥用輔料過程控制和可追溯性，建立科學(xué)、合理、系統(tǒng)的藥用輔料監(jiān)管模式，2016年8月，國家藥監(jiān)部門發(fā)布《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》，取消對(duì)藥用輔料和藥包材核發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)，在制劑注冊(cè)申報(bào)時(shí)對(duì)其質(zhì)量和適用性一并進(jìn)行評(píng)估。2017年11月，國家藥監(jiān)部門又發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》，將原料藥的管理也一并納入關(guān)聯(lián)審評(píng)管理范疇。至此，我國結(jié)束了對(duì)原料藥、藥用輔料、藥包材實(shí)施單獨(dú)注冊(cè)審批管理的歷史。2018年以來，國家藥監(jiān)部門陸續(xù)就關(guān)聯(lián)審評(píng)審批發(fā)布系列征求意見稿，如《關(guān)于公開征求〈藥用輔料登記資料要求（征求意見稿）〉和〈藥包材登記資料要求（征求意見稿）〉意見的通知》《公開征求〈關(guān)于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事宜的公告（征求意見稿）〉意見》等。

　　關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度是《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》的中心工作之一，是國家藥監(jiān)部門貫徹落實(shí)國務(wù)院“簡政放權(quán)”精神，簡化申報(bào)審批流程，提高藥品審評(píng)審批工作效率的重要舉措。從藥品監(jiān)管角度來看，實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度從根本上解決了以往藥用輔料、藥包材多頭管理、信息不全面、無法實(shí)施有效監(jiān)管的局面。從技術(shù)角度來看，解決了長期以來，將影響藥品質(zhì)量的各個(gè)環(huán)節(jié)分割開來，以是否具備批準(zhǔn)文號(hào)作為選擇原料藥、藥用輔料和藥包材的主要依據(jù)，弱化各要素之間的相互影響、相互作用以及適用性可能對(duì)制劑產(chǎn)生影響的技術(shù)評(píng)估等問題。

關(guān)聯(lián)審評(píng)審批突出藥用原輔包的適用性

　　關(guān)聯(lián)審評(píng)審批包含兩個(gè)含義：一個(gè)是將影響制劑的各要素環(huán)節(jié)有機(jī)聯(lián)系起來，包括原料藥、藥用輔料、藥包材等，在保證符合各技術(shù)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行配方篩選，并根據(jù)制劑特性選擇適宜的包裝材料，以保證最終制劑的質(zhì)量；另一個(gè)是已經(jīng)通過臨床有效性和安全性評(píng)價(jià)的原料藥、藥用輔料和藥包材，已經(jīng)批準(zhǔn)上市使用的相關(guān)評(píng)價(jià)信息可以有效支持其他同類制劑使用的需要，以此達(dá)到技術(shù)信息相互支持、相互關(guān)聯(lián)、相互共享，減少重復(fù)提交資料和技術(shù)審評(píng)，提供實(shí)時(shí)信息，在大大提高監(jiān)管能力和效率的同時(shí)，提供更全面的社會(huì)服務(wù)功能。原輔包與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度并非新的制度。從本質(zhì)上講，我國過去在原輔包與制劑管理上執(zhí)行的是雙重審批，也就是說在生產(chǎn)制劑中使用原料藥、藥用輔料和藥包材時(shí)先要看是否具備藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)文號(hào)，進(jìn)而才是制劑的審批和核發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)。這種管理模式強(qiáng)化了監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)構(gòu)成制劑各要素的合規(guī)性評(píng)估，過度強(qiáng)調(diào)了注冊(cè)合規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)符合，相對(duì)弱化了如何保障終端產(chǎn)品質(zhì)量的綜合性關(guān)聯(lián)技術(shù)審評(píng)，于是出現(xiàn)了合格的原料藥、藥用輔料、藥包材卻生產(chǎn)出并非合格或優(yōu)質(zhì)制劑的現(xiàn)象。很大程度上存在有文號(hào)的藥包材、輔料容易被批準(zhǔn)使用，造成制劑企業(yè)在藥用輔料和藥包材選擇上的隨意性，甚至有些企業(yè)選擇價(jià)格低廉的藥用輔料和藥包材用于制劑生產(chǎn)，給制劑質(zhì)量帶來極大風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度的實(shí)施，是將審評(píng)關(guān)口前移，強(qiáng)化了原料藥、藥用輔料、藥包材在制劑中的適用性。從本質(zhì)上而言，以保證制劑的安全性、有效性以及穩(wěn)定性為根本，突出了與制劑各相關(guān)要素綜合性技術(shù)審評(píng)的重要性和決定性，在原料藥、藥用輔料和藥包材選擇上消除了“文號(hào)論”。

關(guān)聯(lián)審評(píng)審批對(duì)藥品質(zhì)量 管理理念的轉(zhuǎn)變

　　關(guān)聯(lián)審評(píng)審批涉及基礎(chǔ)研究、監(jiān)督管理、技術(shù)審評(píng)、標(biāo)準(zhǔn)制定、產(chǎn)品檢驗(yàn)等制劑各要素環(huán)節(jié)，同時(shí)也涵蓋了全生產(chǎn)鏈條以及全生命周期的質(zhì)量控制和管理。關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度的實(shí)施極大推進(jìn)了藥品研究、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、政府監(jiān)管的理念轉(zhuǎn)變。一是以保證制劑質(zhì)量的藥品審批制度，強(qiáng)化終端產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的同時(shí)，更加注重原輔包在制劑中的重要性和對(duì)制劑質(zhì)量影響的評(píng)估。二是強(qiáng)化了原輔包的適用性研究，深入開展與制劑相關(guān)的各要素之間的相容性和適用性研究。三是由過去的監(jiān)管部門“要做什么”，轉(zhuǎn)變?yōu)槠髽I(yè)“做了什么”，制劑生產(chǎn)企業(yè)是第一責(zé)任主體。四是制劑企業(yè)在原輔包的選擇上更為廣泛，不再以文號(hào)說了算，而是以研究數(shù)據(jù)說了算。五是制劑企業(yè)與原輔包生產(chǎn)企業(yè)將更加密切配合，不再是“背靠背”，而是“抱團(tuán)取暖”，相互依靠、相互信任、相互支撐。

　　藥用輔料和藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的建立

　　藥品審評(píng)審批制度改革過程中，行業(yè)更為關(guān)切的是未來無論對(duì)制劑還是藥用原輔包怎么審評(píng)？怎么生產(chǎn)？怎么控制？怎么使用？怎么檢查？怎么檢驗(yàn)？

　　事實(shí)上，在實(shí)施原輔包與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批中，如何完善藥用輔料、藥包材標(biāo)準(zhǔn)，建立與制劑相適應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)體系，做好關(guān)聯(lián)審評(píng)審批技術(shù)支撐，保障制度的順利實(shí)施面臨極大挑戰(zhàn)。

　　當(dāng)前，原輔包質(zhì)量對(duì)制劑的影響日益引起廣泛關(guān)注，特別是在開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)中尤為關(guān)鍵。國家藥品安全“十二五”規(guī)劃期間，為解決藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)缺失、標(biāo)準(zhǔn)水平不高、標(biāo)準(zhǔn)不完善的問題，將大力開展藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的研究和藥典標(biāo)準(zhǔn)收載作為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作的重要工作內(nèi)容。

　　2015年版《中國藥典》在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)制定方面取得顯著進(jìn)展

　　一是藥用輔料品種收載數(shù)量顯著增加。2015年版《中國藥典》藥用輔料新增品種139個(gè)，收載總數(shù)270個(gè)，收載品種增長105%，修訂數(shù)量占總品種的70%；2015年版《中國藥典》輔料涵蓋了我國藥品常用輔料的50%以上。二是藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)水平整體提升。2015年版《中國藥典》輔料不僅強(qiáng)化安全性控制，更加注重對(duì)輔料功能性控制要求。三是藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)系列化。根據(jù)輔料功能性的不同，建立多規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)以滿足制劑生產(chǎn)的需求。四是加強(qiáng)可供注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定。2015年版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)收載可用于注射用輔料品種為23個(gè)，而2010年版《中國藥典》僅收載2個(gè)。丙二醇、聚山梨酯80、活性炭等常用的可供注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定和收載，對(duì)提升注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)藥品的安全性發(fā)揮巨大作用。五是強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)的適用性研究和驗(yàn)證。鑒于藥用輔料使用的廣泛性，2015年版《中國藥典》強(qiáng)化通過制劑綜合評(píng)價(jià)藥用輔料的安全性、有效性以及適用性，引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行輔料適用性研究，更合理、更安全地使用輔料。

　　2015年版《中國藥典》首次收載的《藥用包裝容器通則》和《藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則》，形成了涵蓋原料藥及其制劑、藥用輔料、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、藥包材的藥品標(biāo)準(zhǔn)體系，為實(shí)現(xiàn)全面的藥品質(zhì)量控制奠定了基礎(chǔ)。

　　藥用輔料及藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的要求

　　盡管2015年版《中國藥典》在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)方面有了很大的提升，但完善的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系仍未形成。藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)仍停留在終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求上，對(duì)于藥用輔料的原料控制、生產(chǎn)、檢驗(yàn)，藥用輔料安全性評(píng)價(jià)、藥用輔料與制劑的相容性研究、藥用輔料的選擇等方面的技術(shù)要求仍然缺位；同時(shí)也對(duì)藥用輔料監(jiān)管缺乏技術(shù)依據(jù)，給藥用輔料的生產(chǎn)、選擇、使用、變更帶來一定的風(fēng)險(xiǎn)。

　　近年來，國家對(duì)藥用原輔包的標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)尤為重視。按照國務(wù)院工作要求以及國家藥監(jiān)部門工作部署，2020年版《中國藥典》編制大綱具體目標(biāo)中，藥用輔料和藥包材標(biāo)準(zhǔn)工作整體要求是完善藥用輔料和藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系，加強(qiáng)藥用輔料、藥包材通用性要求和指導(dǎo)原則的制定；建議以保障制劑終產(chǎn)品質(zhì)量為目標(biāo)的藥用輔料、藥包材質(zhì)量控制技術(shù)要求和質(zhì)量控制體系，配合做好藥用輔料、藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度改革的技術(shù)支撐和保障工作；增加常用和成熟的藥用輔料和關(guān)鍵藥包材標(biāo)準(zhǔn)的收載。

　　《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)

　　重點(diǎn)是根據(jù)藥用輔料和藥包材質(zhì)控的特點(diǎn)，在保證藥用輔料和藥包材質(zhì)量可控性的基礎(chǔ)上，建立以保障制劑質(zhì)量和穩(wěn)定性為目的的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。

　　藥用原輔包向前端延伸質(zhì)量控制要求，一是由終產(chǎn)品控制，向全生產(chǎn)過程質(zhì)量的延伸。二是原料藥、藥用輔料和藥包材在保障自身質(zhì)量的基礎(chǔ)上，需考慮對(duì)制劑的影響。三是藥品全生命周期的每一個(gè)環(huán)節(jié)變化都可能對(duì)整體質(zhì)量產(chǎn)生影響，各個(gè)環(huán)節(jié)要綜合評(píng)估。

　　藥用輔料和藥包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的建設(shè)重點(diǎn)是加強(qiáng)相關(guān)通用性技術(shù)要求，包括通用、指導(dǎo)原則以及相關(guān)檢驗(yàn)方法的建立。在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)上，一是建立藥用輔料和藥包材從原料、生產(chǎn)過程、過程控制、成品檢定、包裝、保存運(yùn)輸全鏈條質(zhì)控管理要求，保障藥用輔料質(zhì)量的基礎(chǔ)，開展相容性研究。二是完善藥用輔料適用性評(píng)價(jià)要求，規(guī)范藥用輔料選擇?！吨袊幍洹肥蛰d的藥用輔料解決“可能用”的問題，企業(yè)通過開展適用性研究，要找到“可以用”的輔料。三是加強(qiáng)藥用輔料功能性評(píng)價(jià)。藥用輔料功能性評(píng)價(jià)是通過理化特性的評(píng)估，篩選適合處方的重要評(píng)價(jià)，2015年版《中國藥典》首次收載了《藥用輔料功能性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》，其中涉及10種劑型、多個(gè)評(píng)價(jià)方法。四是針對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)制劑的使用輔料進(jìn)行分級(jí)管理，對(duì)于注射劑、吸入制劑和眼用制劑等高風(fēng)險(xiǎn)制劑使用的輔料，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)原料、生產(chǎn)過程以及包裝儲(chǔ)存運(yùn)輸?shù)囊?。同時(shí)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料的安全性評(píng)價(jià)以及有關(guān)物質(zhì)應(yīng)建立嚴(yán)格的控制。五是根據(jù)藥用輔料制備原料的來源和風(fēng)險(xiǎn)，制定動(dòng)物來源以及植物來源的藥用輔料制備和指令控制指導(dǎo)原則，加強(qiáng)源頭控制。對(duì)動(dòng)物來源的藥用輔料，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)動(dòng)物健康狀況、組織來源的質(zhì)量控制，以及對(duì)外源因子污染的檢測(cè)和工藝去除，并強(qiáng)化工藝的穩(wěn)定性和保證批間一致性。特別是保證對(duì)多組分輔料的成分穩(wěn)定性的控制要求。對(duì)植物來源輔料，明確植物物種，如制劑生產(chǎn)使用淀粉，應(yīng)明確來源是玉米、馬鈴薯、小麥還是豌豆淀粉，卵磷脂應(yīng)明確是雞蛋來源還是大豆來源。

　　《中國藥典》藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的建立

　　一是全面完善藥包材通則，以制劑的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為基礎(chǔ)，對(duì)藥包材實(shí)行等級(jí)管理，尤其要加強(qiáng)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)制劑的管理。二是加強(qiáng)全過程的管理，從產(chǎn)地原材料到加工工藝、成品檢定以及包裝、貯藏、運(yùn)輸、使用，包括使用前的處理要求都要進(jìn)行管理。三是制定藥包材適用性研究，強(qiáng)化藥包材與制劑、藥用輔料、活性成分的適用性以及針對(duì)不同的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的制劑要求。四是根據(jù)藥包材的材料，分別制定玻璃類、橡膠類、塑料類材料的技術(shù)總則；根據(jù)包裝類型，分別制定玻璃瓶、輸液瓶、輸液袋、藥用瓶、預(yù)灌封注射器等技術(shù)通則。

　　關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的實(shí)施是系統(tǒng)工程，涉及法規(guī)體系、審評(píng)體系、標(biāo)準(zhǔn)體系、質(zhì)量體系、認(rèn)證體系、檢驗(yàn)體系、評(píng)價(jià)體系、監(jiān)測(cè)體系的配套調(diào)整，必須建立以關(guān)聯(lián)審評(píng)審批理念指導(dǎo)下的藥用輔料、藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系，以適應(yīng)新的監(jiān)管思路的需要和保障關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度的順利實(shí)施。在質(zhì)量控制體系上應(yīng)堅(jiān)持全過程質(zhì)量控制，根據(jù)制劑的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)選擇相應(yīng)級(jí)別的藥用輔料和藥包材，同時(shí)加強(qiáng)藥用輔料和藥包材適用性研究，建立以保障制劑質(zhì)量為目的的全面的標(biāo)準(zhǔn)體系。作為制劑企業(yè)應(yīng)該了解什么樣的輔料或包材可以用，什么樣的不可以用。國家標(biāo)準(zhǔn)解決什么樣的輔料“可供使用”，而通過適用性研究，要解決什么樣的輔料“能夠使用”的問題。在管理上應(yīng)加強(qiáng)對(duì)供應(yīng)商的合規(guī)性審計(jì)，確保生產(chǎn)原料的來源的質(zhì)量可靠性，保證生產(chǎn)全過程可追溯性。另外，加快建立原料藥、藥用輔料、藥包材信息平臺(tái)是實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的重要平臺(tái)支持，為制劑的注冊(cè)申報(bào)、上市后原輔包的監(jiān)管、加強(qiáng)對(duì)制劑使用原輔包的延伸檢查、上市后原輔包的變更管理以及生產(chǎn)企業(yè)對(duì)原輔包的選擇提供強(qiáng)大的技術(shù)支撐。

　　【摘編自：洪小栩. 建立藥用原輔包標(biāo)準(zhǔn)體系做好關(guān)聯(lián)審評(píng)審批技術(shù)支撐 [J].中國食品藥品監(jiān)管.2018.9(176):36-43】

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