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抗腫瘤藥物研發(fā)的劑量選擇模式正在經(jīng)歷不同以往的根本性轉(zhuǎn)變。

傳統(tǒng)劑量選擇模式的目標(biāo)是設(shè)定最大耐受劑量，這往往會造成額外的毒性，給受試者增加不必要的負(fù)擔(dān)。同時，分子靶向療法、免疫療法、細(xì)胞療法的劑量和治療方案常常在進(jìn)行臨床試驗前未經(jīng)充分描述，從而導(dǎo)致整個藥物研發(fā)過程的進(jìn)一步低效。

為解決這一難題，美國食品藥品管理局（FDA)的腫瘤卓越中心設(shè)立了Optimus項目，并于2023年1月發(fā)布了新的指南草案《治療腫瘤疾病的人用處方藥物和生物制品的劑量優(yōu)化》。該項目旨在推動藥物研發(fā)從以藥物為中心轉(zhuǎn)變?yōu)橐曰颊邽橹行?，更好地指?dǎo)劑量選擇，并最大限度地改善患者結(jié)局。

傳統(tǒng)的劑量模式

癌癥是一種毀滅性的疾病，已經(jīng)折磨人類千年之久，可是直到上個世紀(jì)，人類才研發(fā)出比較有效的治療方法來抗擊癌癥。20世紀(jì)40年代，氮芥問世，標(biāo)志著人類為抗癌付出的努力迎來了希望曙光，開啟了為期50多年的由化療藥物推動的抗癌藥物研發(fā)模式。這種策略的基礎(chǔ)是，癌細(xì)胞在分裂和生長時缺乏調(diào)控，這意味著有細(xì)胞毒性的化學(xué)療法可以引發(fā)癌細(xì)胞損傷和殺死癌細(xì)胞。然而，這一治療方法會導(dǎo)致健康細(xì)胞同樣受到傷害，引起毒性反應(yīng)。

為了平衡療效和安全性，醫(yī)生通常會按期開展化療，并設(shè)置間斷期。這些間斷不僅可以幫助患者緩解即時的副作用，也可以讓臨床醫(yī)生進(jìn)一步控制和避免在治療結(jié)束后化療仍可能產(chǎn)生的長期毒性。

安全性指標(biāo)是腫瘤學(xué)試驗的支柱，推動了研究者對最大耐受劑量的探尋。但是究竟由哪些因素構(gòu)成了“劑量限制性毒性”？關(guān)于這個問題眾說紛紜，只能交由臨床醫(yī)生決定如何更好地權(quán)衡療效與風(fēng)險。一些治療原則表明，療效與藥物功效和副作用均有關(guān)聯(lián)，這使得醫(yī)生難以作出決定。

抗癌藥物獲批后進(jìn)行“劑量優(yōu)化”時，往往要依靠后續(xù)臨床試驗和觀察數(shù)據(jù)來改善治療方案。例如，2018年公開的一項研究成果顯示，轉(zhuǎn)移性乳腺癌及卵巢癌患者的生存率降低可能與化療藥物劑量的調(diào)整有關(guān)，強(qiáng)調(diào)對于臨床試驗方案之外的劑量調(diào)整需要審慎思考。在多種靶向藥獲批后進(jìn)行的上市后臨床試驗中，也進(jìn)行過此類觀察。

劑量模式的轉(zhuǎn)變

如今，科學(xué)家對癌癥的理解已經(jīng)深入了許多。過去，人們僅僅依靠有毒的化療藥物，并認(rèn)為隨著劑量增加，療效也會增加，直到達(dá)到最大的毒性；現(xiàn)在，以特定的細(xì)胞途徑為靶標(biāo)的新藥不斷被研發(fā)問世。研究發(fā)現(xiàn)，對于這些新療法來說，劑量與療效的關(guān)系與以前不盡相同。

例如，某個PI3K抑制劑藥物基于單臂試驗結(jié)果獲批上市，用于治療濾泡型淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。在臨床試驗中，藥物劑量被設(shè)定為最大耐受劑量或者接近最大耐受劑量。然而，研究者在該藥物上市后隨訪研究中發(fā)現(xiàn)了過量毒性，并對總生存率產(chǎn)生了令人擔(dān)憂的影響，最終該藥物的前述適應(yīng)證被撤銷。

近期，在一篇由FDA專家發(fā)表的文章中指出：“通過隨機(jī)‘劑量探尋’試驗來查明總體反應(yīng)率與不良事件之間的關(guān)聯(lián)，就有可能避免選擇毒性過大的劑量以及由其導(dǎo)致的令人擔(dān)憂的療效和總體生存率。”同時，F(xiàn)DA建議，申辦者在啟動臨床試驗之前，需要先在隨機(jī)試驗中分析劑量反應(yīng)關(guān)系并進(jìn)行安全性評估。

多年以來，傳統(tǒng)的有細(xì)胞毒性的化療一直堅持 “越多越好”的理念（詳見圖1）。可隨著時代的改變和多種新型療法的出現(xiàn)，檢測結(jié)果顯示，最優(yōu)劑量可能遠(yuǎn)低于最大耐受劑量，即具有相當(dāng)?shù)寞熜У拘燥@著降低。

如今，激酶抑制劑、單克隆抗體、抗體藥物偶聯(lián)物以及其它類型的療法呈現(xiàn)出不一樣的療效與毒性關(guān)系曲線，與傳統(tǒng)的曲線差異巨大（詳見圖2）。

隨著毒性的增加，通常會出現(xiàn)一個“療效平臺”，最優(yōu)劑量可能遠(yuǎn)低于最大耐受劑量（詳見圖3）。這些不同于以往的暴露-反應(yīng)曲線特征是很多新型療法的劑量選擇標(biāo)準(zhǔn)需要改變的根本原因之一，有細(xì)胞毒性的化療藥物也是如此。

在早期試驗中納入更多數(shù)據(jù)

劑量對于藥物療效至關(guān)重要，F(xiàn)DA要求申辦方提供詳細(xì)的數(shù)據(jù)以便進(jìn)行最優(yōu)的選擇。為了滿足這些標(biāo)準(zhǔn)，申辦方必須根據(jù)血清樣本來識別藥代動力學(xué)的暴露量，并通過劑量調(diào)整或者根據(jù)治療引起的不良反應(yīng)等，來關(guān)注耐受性方面的潛在風(fēng)險。

此外，早期臨床試驗可能需要更多類型的數(shù)據(jù)，比如以下幾個方面的數(shù)據(jù)。

根據(jù)患者報告結(jié)局(PRO)得到的數(shù)據(jù) 在衛(wèi)生健康評估中，患者反饋日益成為一種極具價值的資產(chǎn)，F(xiàn)DA已支持把患者報告結(jié)局用于藥品的上市審批?；颊邫?quán)益倡導(dǎo)者表示，中斷給藥或減少劑量會對患者生理健康造成負(fù)面影響，因為這會加重患者對于治療是否有效的焦慮，因此他們認(rèn)為需要采用更可耐受的、更有益于健康的劑量。

在早期臨床試驗中，“劑量優(yōu)化”是一個極具價值的步驟。提前把“患者報告結(jié)局”數(shù)據(jù)納入臨床試驗設(shè)計中，有利于找到更有效的劑量，在改善患者治療結(jié)果的同時又不會增加患者負(fù)擔(dān)。

其實，F(xiàn)DA在《治療腫瘤疾病的人用處方藥物和生物制品的劑量優(yōu)化》中已經(jīng)寫明：“患者報告結(jié)局可以系統(tǒng)、定量地評估可能的不良癥狀以及藥物對身體機(jī)能的影響。應(yīng)考慮把患者報告結(jié)局納入進(jìn)來，以完善早期‘劑量探尋’試驗中的耐受性評估。”

采用多個數(shù)據(jù)集進(jìn)行建模和模擬 為了增加在試驗中成功找到最優(yōu)劑量的機(jī)會，可以采用多個數(shù)據(jù)集進(jìn)行建模和模擬，它們可以提供關(guān)鍵的見解，精準(zhǔn)定位理想劑量。該做法的目標(biāo)是盡可能提高總體反應(yīng)率等療效指標(biāo)，并評估“靶標(biāo)抑制”和“受體占位”等來自PD生物標(biāo)志物的輔助證據(jù)。如果有投資早期研發(fā)資源的可能，可以在“劑量擴(kuò)展”之前采用“劑量優(yōu)化”，這可以幫助申辦方盡早找到理想劑量，再根據(jù)其特有的作用機(jī)理擴(kuò)展到不同的適應(yīng)證。

與監(jiān)管方進(jìn)行早期溝通 為了確保藥物研發(fā)成功，申辦方必須與FDA和其他監(jiān)管方進(jìn)行有效溝通，詳細(xì)說明“劑量優(yōu)化”設(shè)計，包括其關(guān)鍵終點?？梢詫ⅰ芭R床前數(shù)據(jù)”作為依據(jù)，證明藥物適用于特定人群的適應(yīng)證。申辦方還必須解釋說明這些“臨床前數(shù)據(jù)”。通過主動把“早期優(yōu)化”納入其策略中，申辦方可以與監(jiān)管機(jī)構(gòu)持續(xù)對話，更快地達(dá)成共同期望的結(jié)果。

“劑量優(yōu)化”以實現(xiàn)更好的臨床結(jié)果

過去，癌癥治療的目標(biāo)是盡可能減少三級和四級毒性?，F(xiàn)在則需要更精確的方法——能同時兼顧患者體驗和毒性水平。

采用精巧的ePRO(電子“患者報告結(jié)局”)評估工具可以幫助研究者實現(xiàn)這一點，它有助于微調(diào)劑量，同時也保證患者維持盡可能高的生活質(zhì)量。

早期腫瘤學(xué)臨床試驗中推動“劑量優(yōu)化”的基本因素之一是患者數(shù)量的增加。目前來看，申辦方很可能需要花更長的時間來招募這些患者。因此，申辦方必須準(zhǔn)備好承擔(dān)額外的時間成本，或者想辦法讓更多患者參加這些早期試驗。

這也意味著申辦方需記住以下要素。

以患者為中心 為患者提供更便利的試驗選擇，這對于招募患者有一定作用，減輕參加者負(fù)擔(dān)則是其中的重要組成部分。如將需要患者長途跋涉來采集的用藥后PK樣品，改為讓他們輕松在家檢測，招募效果將大不相同。

增加入選患者的多樣性 申辦方可以通過盡早增加投資，擴(kuò)大各類患者群體，來獲得有價值的安全性信息，這些安全性信息對于藥物將來的研發(fā)和注冊極具價值。

及早考慮復(fù)雜性 治療方案的另一難點在于，多種劑量強(qiáng)度需要在不同劑量級別的患者群中實現(xiàn)。部分“劑量優(yōu)化”患者群會涉及到多種不同的療法，包括研究性產(chǎn)品和其它組合療法。所以，申辦方必須向患者科普他們所需的知識，讓患者安心，這樣患者才能正確、按時進(jìn)行聯(lián)合治療。即使是一粒藥丸服用時間錯誤，都可能影響后果評估，干擾安全性信息的檢測。因此，有效的宣教輔助體系有利于順利開展工作。

綜上，隨著抗腫瘤藥物應(yīng)該“更精確”的研發(fā)觀點的誕生，研究者明顯需要更穩(wěn)健可靠、更有理有據(jù)的劑量選擇方法推動抗腫瘤藥物發(fā)展和進(jìn)步，申辦方、患者和研究團(tuán)隊等各方也都需要理解這種新模式的意義。 （艾昆緯供稿）

(責(zé)任編輯：陸悅)