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　　隨著技術(shù)要求的不斷提升，在傳統(tǒng)新藥篩選技術(shù)的基礎(chǔ)上，一些新的藥物篩選平臺(tái)應(yīng)運(yùn)而生。本站將介紹五種新型藥物篩選研發(fā)平臺(tái)，本篇介紹第三種——FBDD。

什么是FBDD（基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)）

　　Fragment-based drug discovery，F(xiàn)BDD，是先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的主流方法之一。它利用核磁共振技術(shù)（NMR）、表面等離子共振技術(shù)（SPR）、X-射線(xiàn)單晶衍射（X-ray）以及熱遷移分析（TSAs） 等方法篩選出與靶蛋白有弱相互作用的小分子片段，之后基于其結(jié)構(gòu)信息對(duì)活性片段進(jìn)行優(yōu)化，進(jìn)而得到更高活性的先導(dǎo)化合物進(jìn)行新藥的研發(fā)。

　　FBDD的理論認(rèn)為，許多藥物靶點(diǎn)的活性口袋是由多個(gè)亞活性腔組成的。HTS得到的活性化合物的各個(gè)片段往往不能與靶蛋白的亞活性腔很好地結(jié)合，而且對(duì)其中的單個(gè)片段的優(yōu)化往往會(huì)影響整個(gè)分子，甚至?xí)?dǎo)致與靶點(diǎn)結(jié)合位置的改變，從而導(dǎo)致活性喪失。FBDD方法是將與靶蛋白各個(gè)亞活性腔特異性結(jié)合的片段以合適的連接子連接起來(lái)，組裝成具有高活性的化合物，因此通過(guò)FBDD方法設(shè)計(jì)的藥物往往具有高活性和高選擇性的特點(diǎn)。

FBDD技術(shù)平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)

　　收集、維護(hù)和篩選包含幾千個(gè)片段的片段庫(kù)要比百萬(wàn)級(jí)的化合物庫(kù)更加容易。篩選包含幾千個(gè)片段的片段庫(kù)就可以達(dá)到篩選化合物庫(kù)所探索的空間范圍的效果，這使藥物研發(fā)的成本得以降低。

　　FBDD的方法發(fā)現(xiàn)活性小分子的概率更高。不同于高通量篩選去尋找同時(shí)契合各個(gè)亞活性腔的大分子，F(xiàn)BDD旨在尋找那些結(jié)合于單個(gè)亞活性腔的小片段，之后再對(duì)片段進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化改造以獲得高活性的先導(dǎo)化合物。

　　通過(guò)FBDD設(shè)計(jì)的藥物具有更高的活性和選擇性。FBDD的優(yōu)化就比較方便，只需將與靶蛋白各個(gè)亞活性腔特異性結(jié)合的片段用合適的連接子進(jìn)行連接，即可組成高活性的化合物，而且各片段與各個(gè)亞活性腔高度匹配，最終的化合物同樣具有更高的選擇性。

　　能夠找到針對(duì)復(fù)雜靶標(biāo)的苗頭化合物。對(duì)于復(fù)雜靶標(biāo)，例如涉及蛋白-蛋白相互作用的靶點(diǎn)，其結(jié)合口袋通常是平坦的，化合物很難結(jié)合上去，而FBDD方法則可以先識(shí)別弱結(jié)合的化合物片段，以及能同時(shí)結(jié)合多個(gè)蛋白多個(gè)位點(diǎn)的片段。

FBDD技術(shù)平臺(tái)的局限性

　　該方法的應(yīng)用很大程度上依賴(lài)于靶蛋白的三維結(jié)構(gòu)信息，并且對(duì)純化的蛋白需求量還是較大，因而對(duì)于一些晶體結(jié)構(gòu)未知、純化困難的靶標(biāo)（如跨膜蛋白）的應(yīng)用十分困難。

　　由于技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的限制，迄今為止并不是所有經(jīng)過(guò)檢測(cè)具有活性的片段都能發(fā)展為先導(dǎo)化合物。那些經(jīng)苗頭片段分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化后得到的先導(dǎo)化合物未必與原先的片段分子結(jié)合于同一作用位點(diǎn)，這種現(xiàn)象的出現(xiàn)會(huì)阻礙片段分子藥物發(fā)現(xiàn)方法的應(yīng)用。

　　大量研究表明，由于片段與靶蛋白不可逆或者非特異性的結(jié)合，以及具有高色度、強(qiáng)熒光的分子對(duì)比色法、熒光檢測(cè)標(biāo)記產(chǎn)生的干擾，很容易產(chǎn)生假陽(yáng)性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

　　FBDD需要一定的探測(cè)儀器，如X射線(xiàn)單晶衍射儀，高性能的核磁共振儀器等，方法的應(yīng)用所需耗費(fèi)較高。

FBDD全球發(fā)展進(jìn)程

　　目前已有4種藥物（vemurafenib，venetoclax，erdafitinib，pexidartinib）獲批上市；有40多種FBDD開(kāi)發(fā)的化合物正在進(jìn)行臨床研究。

　　Plexxikon：

　　BRAF抑制劑Vemurafenib是首個(gè)利用FBDD設(shè)計(jì)的上市藥物。2006年P(guān)lexxikon公司與大學(xué)合作應(yīng)用FBDD技術(shù)發(fā)現(xiàn)了候選化合物， 繼而和羅氏公司合作開(kāi)發(fā)，僅用了6年時(shí)間即研制成功。

　　維羅非尼是治療晚期黑色素瘤的首創(chuàng)藥物，是以B-Raf突變的激酶為靶標(biāo)，應(yīng)用基于片段的藥物發(fā)現(xiàn) （FBDD） 的方法成功研制新藥的范例。

　　Astex：

　　公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力為FBDD技術(shù)，于2013年被大冢收購(gòu)，收購(gòu)金額為8.04億美元。

　　瑞士諾華公司基于Astex公司FBDD篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)的CDK4/6抑制劑于2017年被批準(zhǔn)上市。

　　強(qiáng)生與Astex共同開(kāi)發(fā)的Erdafitinib也已獲批上市。

　　Astex公司在FBDD領(lǐng)域有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，多家大型醫(yī)院公司與其簽約聯(lián)合開(kāi)發(fā)藥物。

　　AbbVie：

　　FBDD方法在1997年由當(dāng)時(shí)Abbott（當(dāng)時(shí)AbbVie還屬于Abbott）的研發(fā)總監(jiān)Stephen W. Fesik和他的團(tuán)隊(duì)共同提出，并發(fā)表在《Nature》上。

　　FBDD解決了Bcl-2靶點(diǎn)藥物研發(fā)的一大難題，在一定程度上成為Venetoclax藥物開(kāi)發(fā)成功的關(guān)鍵因素之一。Venetoclax是全球首個(gè)Bcl-2抑制劑，由AbbVie與基因泰克合作開(kāi)發(fā)。

　　維亞生物：

　　成立于2008年，公司基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)，從疾病相關(guān)基因開(kāi)始，通過(guò)基因克隆、蛋白質(zhì)表達(dá)及純化產(chǎn)生靶蛋白。

　　公司的FBDD化合物庫(kù)設(shè)計(jì)具有結(jié)構(gòu)多樣性，并可滿(mǎn)足質(zhì)譜檢測(cè)的需要。并且還可以將專(zhuān)有的FBDD化合物庫(kù)與公司的ASMS篩選技術(shù)相結(jié)合。將FBDD化合物庫(kù)進(jìn)行ASMS篩選所得出的中靶化合物，會(huì)以SPR、熱轉(zhuǎn)移、X射線(xiàn)晶體學(xué)及生物測(cè)定等正交試驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)。

　　公司先進(jìn)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)能力亦為客戶(hù)在演化FBDD化合物庫(kù)篩選得出的中靶化合物方面提供協(xié)同作用。已成功為若干客戶(hù)的項(xiàng)目提供FBDD服務(wù)，且已發(fā)現(xiàn)化合物中不少已演化成先導(dǎo)化合物及臨床候選物。

　　公司客戶(hù)基于公司的FBDD技術(shù)研發(fā)了MAT2A抑制劑，該候選藥物現(xiàn)已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。

相關(guān)鏈接：

新型藥物篩選研發(fā)平臺(tái)梳理之DELT

新型藥物篩選研發(fā)平臺(tái)梳理之PROTAC

風(fēng)險(xiǎn)提示：

1）新型藥物篩選技術(shù)發(fā)展存在不確定性；

2）新型藥物篩選研發(fā)平臺(tái)梳理尚不完善；

3）各研發(fā)平臺(tái)相關(guān)公司梳理尚不完善；

4）行業(yè)政策變化超預(yù)期。

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(責(zé)任編輯：李碩)